相关疾病

2型糖尿病,2型糖尿病,2型糖尿病

适应症

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

不良反应

1.大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖
2.在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。
3.胃肠道反应;在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

禁忌

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：
1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。
2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。
3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。
4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。
5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

注意事项

1.警告
(1)乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是使用本品时由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时，大约50%的患者危及生命。许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒，包括糖尿病、明显的组织低灌注和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/L)，血酸碱度降低，阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/酸比值升高。当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时，发现血浆二甲双胍的浓度通常>5μg/mL。
①据报道，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的发病率是很低的。(大约0.03例/1000患者年，大约0.015例死亡患者/1000患者年)所报道的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者，包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注，这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。存在需要药物治疗的充血性心衰的患者，特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能，服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片，能够明显降低乳酸酸中毒的发生率，特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。≥80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒，不推荐首选本品治疗，除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。另外，当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下，都应迅速停用。由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力，在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品。因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用，所以服用本品的患者都应避免突然或长期饮用过量酒精。另外，使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。(见一般注意事项)
②乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难，嗜睡和非特征性的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心律失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性，当出现这些症状时应当建议患者立即就医(见一般注意事项)。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示，血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状，这可能与药物无关。随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他疾病。
服用本品的患者，空腹血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限但低于5mmol/L并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒，可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者由于处理样本的技术缘故。(见一般注意事项)
(2)伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸酸中毒。
乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到的170毫升/分钟)，并因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排出蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(见禁忌和一般注意事项)
2.一般注意事项：
(1)监测肾功能――二甲双胍已知是经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增加，二甲双胍蓄积和发生乳酸性酸中毒的危险性随之增加。因此血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应该接受本品治疗。由于肾脏功能随着年龄有所下降，接受治疗的老年患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者，特别是年龄≥80岁的患者应当常规检测肾脏功能，通常不应调至最大剂量。(见警告和【用法用量】)
(2)开始治疗前以及此后至少每年应检测、评价肾功能。而预料到会发生肾功能障碍的患者，应当更频繁的检测肾脏功能，一旦出现肾功能受损的证据则停用。
(3)影响肾功能或二甲双胍分布的药物的合并使用――可能影响肾功能或者导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物，例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。(见【药物相互作用】)
(4)血管内注射碘化造影剂进行放射检查(例如静脉泌尿系造影、静脉胆道造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查)―静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功能的急性改变，接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒(见【禁忌】)。因此，计划作这类检查的患者，检查前至检查后48小时应当暂时停用本品，直到肾功能恢复至正常后再次用药。
(5)组织缺氧状态――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以伴发乳酸酸中毒，也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。
(6)外科手术――需接受外科手术的患者应当暂时停用本品(除了不限制进食和液体的小手术)，直到饮食恢复，肾功能恢复后再开始服用。
(7)饮酒――已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。
(8)肝功能受损――一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害，因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品。
(9)维生素B12水平――据报道，盐酸二甲双胍片在为期29周的临床对照试验中观察到大约7%的患者既往血清维生素B12水平正常，服药后降至正常水平以下，但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血，停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数，出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。
(10)某些患者(那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者)可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2～3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。
(11)既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化――既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常(特别是乏力或难于言表的不适)应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都立即停用，开始其他恰当的治疗方法。(见警告)
(12)低血糖――单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物和胰岛素)，饮酒等情况下会出现低血糖。
(13)老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。
(14)血糖控制不良――固定服用某种降糖药物的患者发生应激时，例如发热、昏迷、感染和外科手术，血糖会暂时控制不良。这时，必须停用本品，暂时改用胰岛素，待急性状态缓解后可以再恢复使用。
(15)经过一段时间的应用，口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反应降低，被称为继发失效，应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗，以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效。这时应当考虑改变治疗、包括开始胰岛素治疗。

包装

盒装，本品为复方制剂,其组份为:每片中含格列吡嗪2.5mg,盐酸二甲双胍500mg。

类型

处方药

医保

非医保

外用药

否

有效期

24个月

国家/地区

国产

孕妇及哺乳期妇女用药

不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期中使用。

儿童用药

本品在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，故儿童禁用本品。

老人用药

1.无论在初始治疗或二线治疗试验中，均没有发现老年患者与较年轻患者之间总体有效性和安全性有任何差异。在其他报道的临床实践中也没有发现老年患者与较年轻患者之间反应性的差异，但不能排除年龄较大个体患者有更高的敏感性。
2.已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，且肾功能受损患者对该药存在严重不良反应的风险，本品只可在肾功能正常的患者中使用。因为年龄增加与肾功能降低有关，本品在年龄较大的患者中应慎用。剂量选择应慎重并根据定期、仔细的肾功能监测情况确定。一般情况下，老年患者不得增加到本品的最大使用剂量。

药物相互作用

1.二甲双胍格列吡嗪片:某些药物可能产生高血糖，导致对血糖控制功能的丧失，这些药物包括噻嗪类及其他利尿剂、皮质激素类、酚噻嗪类、甲状腺产品类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经类药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察血糖控制作用的丧失。而当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者出现低血糖。二甲双胍与血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计，故与和血清蛋白广泛结合的磺脲类药物相比，二甲双胍与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。
2.格列吡嗪:磺脲类致低血糖作用可被某些药物增强，包括非甾体抗炎药、某些氮唑类以及其他与蛋白高度结合的药物如水杨酸盐、磺胺类、氟霉素、丙磺舒、香豆索类、单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察低血糖的发生，而当接受本品治疗的患者停止使用上述药物时，应密切监测患者血糖控制作用的丧失。体外与人血清结合试验研究表明，格列吡嗪的结合与磺丁脲不同，并且不与水杨酸盐和双香豆素发生相互作用，然而，将这些结果推及至临床情形以及本品与这类制剂合用时应予慎重。
据报道口服咪康唑与降糖药能发生潜在的相互作用导致严重的低血糖，但尚不清楚通过静脉、局部和给予咪康唑制剂是否也会发生这种相互作用。在正常志愿者中进行的安慰剂对照交叉研究显示了同时给予氟康唑和格列吡嗪会产生这种作用，所有受试者先单独接受格列吡嗪，此后给予7天每日口服一次100mg的氟康唑，结果给予氟康唑后格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（范围：35%～81%）。
3.盐酸二甲双胍
(1)呋塞咪:在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍-呋塞咪的药物相互作用试验结果显示，两种药物的药代动力学参数均受到同时给药的影响，呋塞咪可使二甲双胍血浆Cmax增加22%、AUC增加15%，但二甲双胍的肾脏清除率没有明显变化。当与二甲双胍合用时，呋塞咪的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%．末端半衰期降低32%，但肾脏清除率没有明显变化。尚没有关于二甲双胍和呋塞咪长期合用相互作用的资料。
(2)硝苯地平:在健康志愿者中进行的单剂量、二甲双胍-硝苯地平的药物相互作用试验结果显示，同时给予硝苯地平分别使二甲双胍的血浆Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加，而Tmax和半衰期不受影响，硝苯地平似乎能增强二甲双胍的吸收，但二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
(3)阳离子药物:经肾小管清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、、普鲁卡因胺、喹纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄啶或万古霉素），理论上可通过竞争普通肾小管运输系统而可能与二甲双胍发生相互作用。在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量、二甲双胍-西米替丁药物相互作用研究中证实了两者的相互作用，二甲双胍在血浆和全血中的峰浓度均增加60%．AUC值增加40%、单剂量研究中的消除相半衰期未见改变。二甲双胍对西米替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互作用只是理论上的（西米替丁除外），对于正在接受主要经过肾小管系统分泌的药物的患者应密切监测，并建议对本品和干扰药物的剂量进行调整。
4.其它:在健康志愿者单剂量药物相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍与布洛芬的药代动力学不受同时给药的影响。

药物过量

1.格列吡嗪:磺脲类包括格列吡嗪的药物过量可导致低血糖，未出现意识丧失和神经症状的轻度低血糖症状应采取积极的口服葡萄糖以及调整给药剂量和/或饮食方式等措施进行治疗。应持续对患者进行密切监测直到确信患者已脱离危险。严重的低血糖反应如昏迷、癫痫发作以及其他神经损害的发生率很低，但需要给予急诊处理以及住院治疗。如果怀疑或诊断患者为低血糖引起的昏迷，应立即静脉注射50%浓度的葡萄糖液，随后静脉输注浓度较稀的10%葡萄糖液。输注速度为维持血糖水平高于100mg/dL，因为即使在临床上出现明显的恢复后也可能再次发生低血糖，故应密切监测患者至少24-48小时。肝病患者血浆中格列吡嗪的清除期将会延长。因为格列吡嗪与蛋白发生广泛的结合，故血液透析似乎并无益处。
2.盐酸二甲双胍:包括摄取量超过50g时会发生盐酸二甲双胍的药物过量，根据报道大约有10%的病例出现低血糖，但尚不确定其原因与盐酸二甲双胍有关。据报道二甲双胍药物过量的患者中乳酸性酸中毒的发生率约为32%（见警告），在血液动力学良妤的条件下，二甲双胍透析的清除率可以达到170ml/min，因此，对疑有二甲双胍药物过量的患者采用血液透析来除去蓄积的药物是一种有效的方法。

药物毒理

1.药理作用
本品为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
(1)格列吡嗪通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖，这种作用依赖于胰岛中的功能性β细胞。胰腺外作用在口服磺脲类药物的降糖机制中可能也发挥一定的作用。格列吡嗪长期降糖的作用机制尚不完全明确。在人体中，格列吡嗪通过进餐刺激胰岛素的分泌。即使长期服用格列吡嗪，在禁食状态下胰岛素水平也不会升高，但在服药至少6个月后餐后胰岛素的反应仍能得到提高。
(2)盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。
2.毒性研究
(1)遗传毒性：格列吡嗪的细菌和人体致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲双胍在体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠微核试验中的结果均为阴性。
(2)生殖毒性：在剂量达到临床最大用量的75倍时，格列吡嗪在5mg/kg-50mg/kg剂量范围内在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性，这种作用发生在围产期，且与格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现格列吡嗪具有致畸作用。盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高用量的3倍时对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在剂量分别为本品中二甲双胍每日最高用量的2倍和6倍时，在大鼠和家兔中无致畸作用。
(3)致癌性：在给药20个月的大鼠试验和给药18个月的小鼠试验中，格列吡嗪在剂量达到临床最大用量的75倍时没有显示出致癌性。在给药104周的大鼠试验和给药91周的小鼠试验中，盐酸二甲双胍的剂量在本品中二甲双胍每日最高用量的4倍（按体表面积折算）时，在小鼠和雄性大鼠中均未显示出致癌性，但该剂量可引起雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率升高。

药代动力学

1.吸收和生物利用度
(1)METAGLIP在健康志愿者单剂口服本晶的研究中，METAGLIP（格列吡嗪/盐酸二甲双胍片）5mg/500mg的生物利用度等同于格列吡嗪片5mg:(GLUCOTROL)和盐酸二甲双胍500mg(GLUCOPHAGE)一起服用。一次给予健康志愿者METAGLIP5mg/500mg与20%葡萄糖溶液，或20%葡萄糖溶液和食物同服，食物对本品格列吡嗪的峰值浓度(Cmax)影响较小，对其药一时曲线下面积(AUC)无影响；给予相同规格的本品时，进食与空腹给予20%葡萄糖溶液相比，其格列吡嗪组分的达峰时间（Tmax）延迟1小时。此外，食物可使二甲双胍组分的Cmax下降约14%．使二甲双胍的Tmax延长1小时，而对AUC无影响。
(2)格列吡嗪:胃肠道吸收迅速、完全。单剂量口服1～3小时达到峰值。重复给药，格列吡嗪在血浆中无蓄积。健康志愿者中单剂给药总的吸收及分布不受食物的影响，但吸收时间延迟约40min。
(3)盐酸二甲双胍:空腹下口服500mg盐酸二甲双胍的绝对生物利用度大约为50%-60%。单剂口服500mg、1500mg以及从850到2250mg二甲双胍片的研究显示，吸收量不随剂量增加而成比例增长，其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲双胍吸收程度且略微延迟吸收，进食条件下给于单剂最850mg二甲双胍片，与空腹时服用相比，食物使二甲双胍的峰浓度减少约40%，AUC减少约25%，并使血浆浓度达峰时间延迟35min。
2.分布
(1)格列吡嗪:健康志愿者口服或静脉注射给予格列吡嗪1h后，血清蛋白结合率均为98%～99%。静脉给予格列吡嗪后的表观分布容积为11升，显示其主要分布于细胞外液中。通过放射自显影未在检测到雄性和雌性小鼠的脑和脊髓、以及妊娠的小鼠的胚胎中检测有格列吡嗪或其代谢物。在另一项研究中，给予放射性标记的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中检测到极少量的放射活度。
(2)盐酸二甲双胍:单剂量口服二甲双胍850mg，表观分布容积(V/F)约为654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍逐步进入红细胞，这种分布与时间有关。按常规临床剂量及给药方式，24～48小时内达到稳态血浆浓度，其一般小于1μg/ml。在临床对照实验中，二甲双胍在最大给药剂量下，其最大血浆浓度不超过5μg/ml。
3.代谢和消除
(1)格列吡嗪:格列吡嗪代谢广泛且主要在肝脏代谢，主要的代谢物为无活性的羟基化物质和极性结合物，主要经尿液排出体外。在尿液中发现不足10%的格列毗嗪原形药。在健康志愿者中，无论静脉或口服给药，格列吡嗪的消除半衰期均为2--4小时，且两种给药途径的代谢和清除模式相似，说明格列吡嗪的首过代谢不明显。
(2)盐酸二甲双胍:健康受试者单剂量静脉给药后，二甲双胍以原形药随尿液排泄，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄，肾脏清除率大约是肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服二甲双胍，大约90%被吸收的约物在24小时内从经肾脏清除，血浆消除半衰期大约为6.2h。二甲双胍在血液中的消除半衰期约为17.6小时，其可能分布在红细胞中。

贮藏

密封，置阴凉处。

用法用量

1.本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服用且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），减少胃肠道不良反应（主要由二甲双胍引起），并针对不同患者确定能充分控制血糖的最低有效剂量。
2.在初始治疗及剂量调整时期，应采取适当的血糖监测措施以检测患者对本品的治疗反应，并确定最低有效剂量。此后应以约三个月为间隔期测定HbA1c（糖化血红蛋白）以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者治疗的目的是降低FPG、PPG和HbA1c，尽可能使其达到正常或接近正常值。较理想的是使用HbA1c值来评价对治疗的反应，因为该值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况。
3.没有进行研究来专门考察使用格列吡嗪（或其他磺脲类药物）与二甲双胍联合用药的患者在转换本品后的安全性和有效性。这些患者仍然可能会出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖。2型糖尿病治疗的任何改变都应被仔细并适当地监测。
4.本品作为初始治疗：对于仅采取饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，推荐的本品起始剂量为250mg/2.5mg．每日一次，与食物一起服用。对FPG为280mg/dl～320mg/dl范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日两次。二甲双胍格列吡嗪在FPG值超过320mg/dl患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当水平，剂量增大方式可采取每隔2周增加每日一片，直到达到最大剂量1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分几次给药。在使用本品进行初始治疗的试验中，尚没有每日给药总剂量超过2000mg/10mg的临床使用经验。