盐酸齐拉西酮片

力复君安

精神分裂症,精神分裂症

本品适用于治疗精神分裂症。

国外上市前临床试验报道了以下不良反应、精神分裂症患者、齐拉组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1%(29/702)和2.2%(6/273)。主要不良反应为皮疹，齐拉组有7例患者因皮疹停药(1%)，安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5%的常见不良反应见表1。表1.精神分裂症患者短期(4-6周)服用齐拉的常见不良反应表2列出了精神分裂症患者在急性期治疗(最长6周)时.不良反应的发生率，包括发生率超过2%的接受齐拉治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组忠者的不良反应。表2.精神分裂症患者短期(最长6周)安慰剂对照试验中，口服齐拉发生的不良反应锥体外系症状包括下列不良反应、锥体外系症状，肌张力亢进，肌张力障碍﹑运动障碍﹑运动功能减退﹑震颤﹑麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良反应均不是单独发生﹑且发生率≥5%。头晕包括眩晕和头晕两种。短期﹑安慰剂对照试验中剂量依赖性不良反应集合分析4个研究中剂量-反应关系表明，下列不良反应发生率与剂量明显相关、无力﹑体位低血压﹑厌食﹑口干﹑流涎增加，关节痛﹑焦虑﹑头晕﹑昏厥﹑张力过强﹑嗜眠﹑震颤﹑鼻炎﹑疹和视觉异常。锥体外系综合症(EPS)、短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus测量表(主要评价EPS)和BarnesAkathisia表(主要评价静坐不能)评估，治疗组和安慰剂组间无差异。生命体征变化、齐拉与体位性低血压有关。体重增加、集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。在这些临床试验中，给药组组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉治疗期间，与体重正常(体重指数BMI=23-27)或体重过重(BMI>27)的患者相比，BMI较低(BMI<23)的患者平均体重增加最大﹑体重显著增加(体重的7%)的发生率也最高。基线BMI低的患者体重平均增加1.4kg，基线BMI正常的患者体重无变化，基线BMI高的患者体重平均降低1.3kg。心电图(ECG)变化、齐拉与QTc间期增加有关，患者用齐拉后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰剂心率平均降低0.2次/分。上市前口服齐拉的其他不良反应下面按身体系统和发生率归类不良反应，常见不良反应、发生率至少为1%；不常见不良反应、1/1000<发生率<1/100；罕见不良反应、发生率<1/1000。全身、常见不良反应、腹痛﹑感冒样症状﹑发烧﹑意外跌倒﹑面部浮肿﹑寒战﹑光敏反应﹑肋痛﹑体温过低﹑驾驶机动车意外。心血管系统、常见、心动过速﹑高血压﹑立位性低血压；少见不良反应、心动过缓﹑心绞痛﹑心房颤动；罕见不良反应、1级AV传导阻滞﹑束支传导阻滞﹑静脉炎﹑肺栓子﹑心肥大﹑脑梗塞﹑脑血管意外﹑深度血栓性静脉炎﹑心肌炎﹑血栓性静脉炎。消化系统、常见不良反应、厌食﹑呕吐；少见不良反应、直肠出血﹑吞咽困难﹑舌水肿;罕见不良反应、牙龈出血﹑黄疸﹑粪便嵌塞﹑γ-谷氨酰转氨酶升高﹑呕血﹑胆汁阻塞性黄疸﹑肝炎﹑肝肿大﹑口粘膜白斑病﹑脂肪肝﹑黑吐症。内分泌系统、罕见不良反应、甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。血液淋巴系统、少见不良反应、贫血﹑淤血﹑白细胞增多﹑白细胞减少﹑嗜曙红细胞增多﹑淋巴结病;罕见不良反应、血小板减少﹑低色素性贫血﹑淋巴细胞增多﹑单核细胞增多﹑嗜碱粒细胞增多﹑淋巴水肿﹑红细胞增多症﹑血小板增多症。代谢和营养性疾病、少见不良反应、激越﹑锥体外系症状﹑震颤﹑张力障碍﹑张力亢进﹑运动障碍﹑敌意﹑颤搐﹑感觉异常﹑意识混乱﹑眩晕﹑运动功能减退﹑运动功能增加﹑步态异常﹑动眼神经危象﹑感觉迟钝﹑共济失调﹑健忘症﹑齿轮样强直﹑妄想﹑张力减退﹑运动不能﹑发音困难﹑戒断综合征﹑舞蹈症﹑复视﹑运动失调﹑神经病；少见不良反应、麻痹；罕见不良反应、肌阵挛﹑眼球震颤症﹑斜颈﹑口周感觉异常﹑角弓反张﹑反射增强﹑牙关紧闭症。呼吸系统、常见不良反应、呼吸困难；少见不良反应、肺炎；罕见不良反应、咳血﹑喉痉挛。皮肤及附属器官、不常见、斑丘疹﹑荨麻疹﹑秃顶﹑湿疹﹑表皮脱落性皮炎﹑接触性皮炎﹑水泡大疱疹。特殊感觉、常见不良反应、真菌性皮炎；少见不良反应、结膜炎﹑干眼﹑耳鸣﹑睑炎﹑白内障﹑畏光；罕见不良反应、眼出血﹑视野缺损﹑角膜炎﹑结膜炎。泌尿生殖系统、少见不良反应、阳痿﹑异常射精﹑闭经﹑血尿﹑月经过多﹑女性性泌乳﹑多尿症﹑尿潴留﹑子宫不规则出血﹑男性性功能障碍﹑性快感缺失﹑糖尿；罕见不良反应、男子女性型﹑出血﹑夜尿症﹑少尿﹑女性性功能障碍﹑子宫出血。上市后的使用中观察到的其他不良反应上市后报告的﹑未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义属于罕见不良反应(并且尚未确定与齐拉治疗的因果关系)、心脏疾病、心动过速﹑尖端扭转型室性心律失常(同时有很多混杂因素一参见注意事项)。生殖系统和乳腺疾病、溢乳、神经系统疾病、精神抑制药恶性综合征、精神疾病、失眠、皮肤及皮下组织疾病、过敏性反应﹑皮疹、血管疾病、体位性低血压。在中国进行的验证性临床研究中，经判断与盐酸齐拉片相关的不良事件共35例(77例次)，主要为静坐不能﹑肌强直﹑震颤﹑口干﹑视力模糊﹑便秘﹑头昏﹑活动减少﹑失眠﹑嗜睡﹑唾液增多﹑恶心呕吐及食欲减退或厌食，少见头痛﹑出汗﹑鼻塞等。受试患者的呼吸﹑心率﹑血压等生命体征无明显变化，血﹑尿常规﹑肝功能﹑肾功能和心电图未见与用药有关的异常变化，但观察到部分患者血象﹑肝功能(转氨酶)﹑甘油三酯﹑乳酸脱氢酶表现出升高趋势，虽无临床意义，却提示广泛用药时应监测患者肝功变化，严重肝脏疾病者慎用。心电图异常改变盐酸齐拉片组出现7例，大多为窦性心动过速或不齐，未发现Q-T间期延长病例。

1.QT间期延长齐拉剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者(包括先天性长QT间期综合征)、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉。齐拉禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和III类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙

1.与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加。与安慰剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。齐拉未批准用于治疗痴呆相关的精神病(见警示语)。
2.齐拉治疗引起QTc延长，比四种对照药物(利培酮、奥氮平、喹硫平和氟醇)对QTc的影响长约9-14毫秒，但是比硫利哒嗪约短14毫秒。一些能延长QT/QTc间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常(torsadedepointes)的发生及猝死有关。QT/QTc间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc间期增加幅度较大时(增加幅度超过20毫秒)比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉尚未出现尖端扭转型室性心律失常(torsadede.pointes)，但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。与其他几种抗精神病药相比，齐拉延长QTc间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。
3.低血钾或低血镁能增加QT延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病痛史的患者，如QT间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉两酮治疗。如果发现患者出现了持续性QTc>500毫秒，应停用齐拉。
4.服用齐拉后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状(如头晕、心悸、昏厥等)的患者，医生应用Holter监测法对患者作进一步评价。
5.恶性综合征(NMS)已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“恶性综合征”(NMS)。NMS的临床症状为、高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱(如、脉搏不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常);其他体征包括、肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。应用齐拉也有发生NMS的可能，NMS的处理包括、
(1)一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗。
(2)并进行相应对症支持治疗和密切监测。
(3)如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法。如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能。
6.迟发性运动障碍(TD)使用齐拉时应采取尽可能减少TD发生的给药方式。如果用齐拉治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药、但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉治疗。
7.高血糖和儿型糖尿病服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。
8.皮疹、在齐拉两酮的上市前试验中，约596的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。皮疹的发生率与齐拉的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉。
9.体位性低血压、齐拉可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉的Q1-肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉两酮诱发昏厥的发生率为0.6%。有心血管病史(心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常)、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史(脱水、血容量不足和服用抗高血压药)的患者应慎用齐拉。
10.癫痫、临床试验期间，齐拉诱发癫痫的发生率为0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低(如阿尔茨海默病，即早老性痴呆)的患者应慎用齐拉。在65岁以上的人群中，息有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。
11.吞咽困难、食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉和其他抗精神病药。
12.高催乳素血症、与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，齐拉能升高人体内催乳素水平。约1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。
13.潜在损害认知和运动功能、齐拉最常见的不良反应为嗜睡。在4-6周安慰剂对照试验中，齐拉和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14X，和7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉治疗不会对上述活动产生不良影响为止。
14.异常勃起、上市前的资料中仅1例患者出现异常勃起。异常勃起与齐拉之间的关系尚未确定。具有a-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发异常勃起，本品可能具有诱发异常勃起的作用。
15.体温调节、尽管上市前没有齐拉影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者忠有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴蹭在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉。
16.自杀、精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过盈风险。
17.合并其他疾病患者的用药、齐拉用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉的疗效。心脏病患者应慎用齐拉。?

20mg*20片/盒

处方药

非医保

否

24个月

国产

只有当孕妇服药的益处大于药物对胎儿的潜在风险时，齐拉才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齐拉是否分泌入母乳中，服用齐拉的妇女不应哺乳。

儿童患者使用齐拉的安全性和疗效尚未评估。

应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者。

1.齐拉不能与延长QT间期的药物合用。
2.齐拉主要为中枢神经系统药物，与其他中枢活物合用应十分谨慎。
3.齐拉能诱发低血压，能增强抗高血压药物的疗效。
4.齐拉拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂。其他药物对齐拉的影响卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每天2次连续21天服用20mg卡马西平，患者齐拉的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉的AUC降得越多。酮康唑：酮康唑为强效CYP3A4抑制剂，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齐拉的AUC和Cmax增加35-40%。其他CYP3A4抑制剂有相似的作用。西米替丁：800mg西米替丁，每日一次，服用2天，对齐拉药代动力学无影响。制酸剂：合用30ml抗酸剂(Maalox)，对齐拉药代动力学无影响。此外，在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明，与苯扎托品、普萘洛尔和劳拉合用，齐拉的药代动力学无显著性改变。齐拉对其他药物的影响体外试验表明，与主要经CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的药物合用，齐拉不会干扰其代谢。几乎没有因为置换作用而造成齐拉与其他药物间的相互作用。r锂：齐拉(BID40mg)、与锂(BID450mg)合用7天，不会影响钾的稳态血药浓度或肾清除率。口服避孕药：齐拉(20mg，BID)与口服避孕药炔雌醇(0.03mg)和左炔诺孕酮(0.15mg)合用，不会影响这两种口服避孕药的药代动力学。右美沙芬：与体外试验结果一致，一项在健康志愿者中进行的研究结果显示，齐拉不会改变CYP2D6的底物一右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。

未进行相关实验且无可供参考数据。

药理作用:
齐拉是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉对D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。
与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉产生嗜睡的原因，对?1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。
毒理研究:
遗传毒性Ames试验中，在无代谢活化时齐拉可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。
生殖毒性SD大鼠在齐拉剂量为10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.5～8倍）时可见交配时间延长，在剂量为160mg/kg/天时生育力降低，在剂量为40mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为160mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项周期为6个月的大鼠试验中，给药剂量为200mg/kg（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的10倍），未见对睾丸的影响。
大鼠致畸敏感期给予齐拉10～160mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为5mg/kg/天。在剂量为40和160mg/kg时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉30mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的3倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为10mg/kg/天。
大鼠围产期给予齐拉10mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.5倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前4天存活动物数减少。在剂量为5mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.2倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。
致癌性LongEvans大鼠和CD-1小鼠掺食法分别给予齐拉2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），连续24个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉100、200mg/kg/天，连续1个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠掺食法给予齐拉也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。

齐拉的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1—3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉的平均表观分布容积为1.5L/kg，餐时服用20mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加本品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉的平均终末半衰期（T1/2）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物:苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉亚砜和S-甲基-二氢齐拉。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉约为44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。
年龄、性别和种族对齐拉药代动力学无影响。不需要调整剂量。
吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉不是CYP1A2酶的底物，吸烟应该对齐拉的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉的药代动力学无影响。
肾损伤：齐拉代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。
肝损伤：齐拉主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉AUC增加。对13例Childs-PughA型和B型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20mg，每日两次，连续5天）研究结果显示，Childs-PughA型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC0-12分别增加13%和34%。肝损害者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆AUC)是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉。

密封保存。

初始治疗：一次20mg(一片)，一日二次，餐时口服。视病情可逐渐增加到一次80mg(四片)﹑一日二次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态。维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉维持治疗的时间长短尚未确定，但在52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉的有效剂量为：一次20-80mg，一日二次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20mg齐拉每日两次即足够。特殊人群用药：不同年龄﹑性别﹑种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。?

本品为类白色或浅红色片。